O Estudo do RNA Circular para Revelar o Mecanismo da Regulação da Doença

O RNA circular é um novo RNA não codificante endógeno (ncRNA), que é um novo membro da família de RNA não codificante com grande potencial de pesquisa após microRNA (miRNA) e RNA longo não codificante (IncRNA). Cada vez mais estudos têm mostrado que os RNAs circulares apresentam características de rica variedade, estrutura estável, conservação de sequência e expressão específica de células ou tecidos. Além disso, estudos anteriores demonstraram que o RNA cíclico está associado ao diabetes, doenças do sistema nervoso, doenças cardiovasculares, câncer e outras doenças, portanto, possui um importante valor de pesquisa. Além disso, a expressão generalizada do RNA cíclico e os mecanismos de regulação de doenças fazem dele um biomarcador funcional e alvo terapêutico para várias doenças.

RNA circular direcionado fornece estratégias para o tratamento do câncer de mama

O câncer de mama é o câncer com a maior taxa de incidência e mortalidade entre mulheres no mundo, o que ameaça seriamente a saúde das mulheres. O subtipo positivo para o receptor de estrogênio (ER) do câncer de mama representa cerca de 70% de todos os subtipos de câncer de mama. Um dos fatores iniciadores importantes é a perturbação do estrogênio (17-b-estradiol, estradiol, E2). Pesquisadores relatam que o circPVT1, um RNA circular gerado a partir do lncRNA PVT1, é altamente expresso em linhagens celulares de câncer de mama ERa-positivo e em amostras tumorais, sendo funcionalmente importante na promoção da tumorigênese de câncer de mama ERa-positivo e resistência à terapia endócrina. A análise de sequenciamento de circPVT1 usando RNA seq mostrou que ele atua como um RNA endógeno competidor (ceRNA) para esponjar miR-181a-2-3p, promovendo a expressão de ESR1 e genes-alvo ERa a jusante e o crescimento de células de câncer de mama. Além disso, o circPVT1 interrompe a formação do complexo RIGI-MAVS ao interagir com MAVS, inibe a ativação da via de sinalização do interferão tipo I a jusante de MAVS e promove a fuga imunológica das células tumorais. Em conjunto, este estudo demonstrou que o circPVT1 pode atuar através de mecanismos tanto de ceRNA quanto de estruturação de proteínas para promover o câncer. Assim, o circPVT1 pode servir como um biomarcador diagnóstico e alvo terapêutico para o câncer de mama ERa-positivo na clínica.

As células MCF7 foram transfectadas com siRNA de controle ou dois siRNAs individuais específicos contra circPVT1 seguidos de RNA-seq.

Padrão funcional e molecular do mecanismo do RNA cíclico circPVT1 na promoção do desenvolvimento do câncer de mama.

Mecanismo de sequenciamento de RNA circular auxiliando no carcinoma espinocelular esofágico

O RNA circular desempenha um papel importante em muitos cânceres, como o carcinoma espinocelular esofágico (ESCC), mas a função exata da maioria dos RNAs circulares ainda não está clara. Pesquisadores detectaram uma significativa downregulação do circTRPS1-2 no ESCC com base no sequenciamento de alto rendimento de três pares de tecido de ESCC e tecido normal adjacente, seguido de validação por PCR com outros 30 pares de tecido. Os resultados de circRNA obtidos do sequenciamento revelaram que 2685 RNAs cíclicos estavam upregulados no câncer, enquanto 4881 RNAs cíclicos estavam downregulados no câncer. O tempo médio de sobrevida global (13 meses) de pacientes com ESCC com expressão de circTRPS1-2 inferior ao nível médio da amostra foi significativamente mais curto do que aqueles com expressão de circTRPS1-2 superior ao nível médio (36 meses). A superexpressão de circTRPS1-2 reduziu significativamente a vitalidade e a proliferação das células de ESCC, bem como a capacidade de migração das células de ESCC. A exclusão do circTRPS1-2 teve o efeito oposto. Por outro lado, a redução de circTRPS1-2 usando RNA de interferência curta promoveu a proliferação e migração celular. Resultados semelhantes foram observados em camundongos portadores de xenotransplantes K150 nos quais circTRPS1-2 foi superexpresso ou reduzido. Em geral, este estudo, combinado com sequenciamento de RNA cíclico, qRT PCR de RNA cíclico, RIP-PCR, RNA pull down e outras tecnologias, provou que o circTRPS1-2 regula a produção de ribossomos e desempenha um papel anti-tumoral ao interagir com proteínas ribossômicas, e explora o papel do circTRPS1-2 como um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico no ESCC.

Identificação de circTRPS1-2 através do sequenciamento de alto rendimento de tecidos de ESCC

O progresso mais recente no campo da pesquisa de RNA cíclico revelou o conteúdo central da biogênese e biologia do RNA cíclico. O estudo do RNA circular trouxe-nos muitas descobertas surpreendentes, o que significa que o RNA circular tem uma importância significativa na biologia e biologia patológica. No futuro, esta tecnologia revelará mais mistérios biológicos para nós.

Referências:

1. Kristensen, Lasse S et al. "A biogênese, biologia e caracterização dos RNAs circulares." Nature reviews. Genetics vol. 20,11 (2019): 675-691.
2. Yi, Jia et al. “CircPVT1 promove a tumorigênese de câncer de mama ER-positivo e resistência a medicamentos ao direcionar ESR1 e MAVS." The EMBO journal vol. 42,10 (2023): e112408.
3. Zhao, Renchang et al. “O RNA circular circTRPS1-2 inibe a proliferação e migração do carcinoma espinocelular esofágico ao reduzir a produção de ribossomos." Cell death discovery vol. 9,1 5. 12 Jan. 2023.