LncARNs e Suas Aplicações Específicas em Doenças

1 Introdução ao lncRNA

Os RNAs não codificantes (ncRNAs) são considerados transcrições não traduzidas de sequências genómicas. A classificação dos ncRNAs com base nas suas funções é apresentada na Figura 1A. Os RNAs não codificantes longos (lncRNAs) são um tipo de ncRNAs que têm mais de 200 nt. Eles residem frequentemente no núcleo e são específicos de tecido. Comparados com os mRNAs codificadores de proteínas, os lncRNAs têm uma conservação de sequência interespécies mais pobre. De acordo com a posição dos lncRNAs, estes são aproximadamente divididos em dois tipos:

• lncRNAs intergénicos, incluindo pseudogenes, longas lncRNAs intergénicas (lincRNAs) e lncRNAs intergénicas muito longas (vlincRNAs/macroRNAs)
• lncRNAs sobrepostos a genes, representados por RNAs intrónicos, transcritos antissenso naturais (NATs), RNAs promotores, entre outros.

Existem várias teorias sobre as origens e evolução das lncRNA, como a duplicação de genes e a geração por inserção de elementos genéticos móveis. Foram dedicados esforços extensivos para uma melhor compreensão da biologia das lncRNA. E múltiplas bases de dados de informação funcional sobre lncRNA foram estabelecidas, como lncRNAbd, NONCODE, LncRNADisease, lncRNAtor, ncFANs, lnCeDB, LNCipedia. A Tabela 1 apresenta os recursos informáticos comuns de lncRNA.

Figura 1. Um subconjunto de ncRNAs e as suas proporções do transcriptoma não codificante em humanos.

A aplicação da tecnologia de sequenciação de nova geração facilitou imensamente a descoberta e a análise funcional de lncRNAs. Sequenciação de LncRNA é uma ferramenta poderosa para perfilar lncRNAs de genoma completo com resolução de uma única base, fornecendo informações sobre a sua distribuição, função, rede regulatória e implicações na doença. Pode ver este artigo Fluxo de Trabalho de Sequenciação de LncRNA e Sua Análise de Dados para mais detalhes sobre sequenciação de lncRNA.

Tabela 1. Os recursos de bioinformática de lncRNA.

2 Aplicações específicas de doenças de lncRNAs

Pesquisas emergentes sugerem que os lncRNAs desempenham um papel importante numa ampla gama de processos biológicos, bem como na fisiopatologia dos processos de doença. E a expressão desregulada de lncRNA tem consequências vitais durante a transformação maligna. Além do câncer, os lncRNAs têm papéis em distúrbios neurodegenerativos (como a doença de Huntington e a doença de Alzheimer), desenvolvimento cerebral, doenças cardiovasculares, diabetes e outras doenças comuns e raras.

2.1 LncARNs como biomarcadores

Os exossomas são considerados uma fonte altamente promissora de biomarcadores no câncer. As lncRNAs foram identificadas em exossomas e também têm sido implicadas em vias de quimiorresistência dependentes de TGFβ. HOTAIR é uma lncRNA e tem sido implicada na patogénese de muitas malignidades. Por exemplo, HOTAIR pode suprimir o gene dependente de PRC-2 e a sua sobre-expressão é um poderoso preditor de metástase e morte. A expressão de HOTAIR nos exossomas pode ser utilizada para distinguir doenças benignas de malignas, com uma especificidade de 57,2% e uma sensibilidade de 92,3%. Mas, em combinação com miR-21, a especificidade e a sensibilidade aumentam para 73,5% e 94,2%, respetivamente.

Além do HOTAIR, existem muitas outras lncRNAs que são biomarcadores promissores de doenças. A lncRNA MALAT1 é um marcador tumoral que está sobre-expressa em múltiplos tipos de tumor. O HULC foi encontrado significativamente sobre-expressa em câncer de fígado, câncer colorretal hepático metastático e HBV. O PCGEM1 foi detetado em tumores da próstata, correlacionando-se com o aumento da proliferação e formação de colónias. O PCNCR1 é outro biomarcador descrito para o câncer da próstata, que foi identificado no cromossoma 8q24.2. O PCNCR1 é expresso como um transcrito de 13 kb e pode trans-ativar o receptor de andrógenos (AR), um jogador importante na progressão do câncer da próstata. O DD3 também foi encontrado altamente regulado em câncer da próstata, mas o seu papel na progressão do câncer da próstata ainda é desconhecido.

2.2 Agentes terapêuticos direcionados a LncRNAs

As lncRNAs podem ser utilizadas como agentes terapêuticos com a ajuda de sistemas de entrega de terapia genética, como vírus. Por outro lado, as lncRNAs podem ser alvo de siRNAs ou miRNAs sintéticos, ou de fármacos que interagem especificamente com lncRNAs para alcançar efeitos terapêuticos. Existem duas vantagens significativas dos fármacos direcionados a lncRNA. Uma é que permitem a regulação/ativação de proteínas que anteriormente não tinham sucesso com fármacos de pequenas moléculas. A outra é que os fármacos direcionados a lncRNA têm uma alta especificidade, o que seria benéfico especialmente em casos em que as proteínas-alvo têm vários membros de família estreitamente relacionados, como canais iónicos e quinases de proteínas.

Existem principalmente duas classes de abordagens baseadas em oligonucleotídeos: (i) baseadas em antisense e (ii) métodos baseados em oligonucleotídeos catalíticos. O primeiro método tem sido amplamente utilizado para decifrar as funções de lncRNAs ou como uma estratégia terapêutica. O segundo método inclui tanto DNAzymes como RNAzymes. Oligonucleotídeos catalíticos também podem ser utilizados para entender as funções de ncRNAs. Pequenas moléculas podem ter efeitos específicos na modulação da atividade de lncRNA. Tal interesse e esforço, como triagem de alto rendimento imparcial, modelagem computacional de estruturas de RNA e design de novas estruturas com especificidade para ligandos de RNA, aceleraram significativamente a abordagem de pequenas moléculas para o direcionamento de lncRNA.

Conclusões

Embora tenham sido feitos progressos significativos na compreensão da biologia das lncRNA e das aplicações terapêuticas relacionadas, o campo das lncRNA ainda está em sua infância. As futuras pesquisas sobre lncRNA podem focar na regulação da expressão das lncRNA, na sua composição de isoformas e na especificidade de desenvolvimento e de tecido.

Na CD Genomics, podemos fornecer soluções fiáveis. sequenciação de lncRNA serviço e análise de bioinformática profissional. Outros serviços de sequenciação de RNA não codificante também estão disponíveis, incluindo sequenciação de pequenos RNAs, sequenciação de circRNA, e sequenciação de degradomaPor favor, sinta-se à vontade para contactar o nosso cientista para especificações detalhadas do serviço.

Referências:

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