O Sequenciamento do Exoma Revela o Impacto de Raras Mutacões em Genes Codificadores na Função Cognitiva de Adultos

A função cognitiva é um processo mental complexo que inclui atenção, memória, velocidade de processamento, capacidade espacial, linguagem e habilidades de resolução de problemas, sendo difícil de avaliar isoladamente. Foi demonstrado que a função cognitiva em adultos é fortemente influenciada pela genética. Estudos de associação genômica (GWAS) baseados em variantes comuns identificaram agora quase 4.000 loci genéticos para a função cognitiva com pequenos efeitos individuais. Além disso, o GWAS demonstrou um papel genético compartilhado entre a função cognitiva e os distúrbios do neurodesenvolvimento, e estudos de exoma em larga escala identificaram centenas de genes potenciais. No entanto, para além dos efeitos deletérios da carga de variantes raras de truncação de proteína (PTV) em todo o exoma, nenhum estudo examinou sistematicamente os efeitos de variantes raras de codificação nos fenótipos cognitivos em populações adultas.

Sequenciamento de Exoma Revela Mutacões Genéticas na Função Cognitiva de Adultos

Um artigo intitulado "O impacto da variação genética rara de codificação de proteínas na função cognitiva de adultos" foi recentemente publicado na Nature Genetics. Para explorar mais genes associados a fenótipos cognitivos e para entender melhor os genes compartilhados entre a função cognitiva e os distúrbios do neurodesenvolvimento em adultos, a equipe analisou dados de sequenciamento de exoma e genotipagem em larga escala de 454.787 participantes do UK Biobank (UKB) e examinou a função cognitiva. Os resultados mostraram que a função cognitiva em adultos é significativamente afetada por mutações em genes raros de codificação de proteínas e identificaram oito genes (ADGRB2, KDM5B, GIGYF1, ANKRD12, SLC8A1, RC3H2, CACNA1A e BCAS3) associados ao fenótipo cognitivo adulto. Além disso, a arquitetura genética rara da função cognitiva sobrepõe-se parcialmente à dos distúrbios do neurodesenvolvimento. Os pesquisadores analisaram a relevância das variantes raras de codificação para a função cognitiva e revelaram a distribuição de genes únicos com alto impacto na função cognitiva na população adulta normal.

Os pesquisadores anotaram dados de sequenciamento de exoma para PTV, mutações missense e mutações sinônimas de 454.787 participantes do UKB e identificaram variantes raras de codificação com frequências alélicas menores (MAF) < 10-5, seguindo estudos de exoma anteriores para características relacionadas à cognição. Além disso, os pesquisadores anotaram ainda todas as variantes com base na intolerância do gene à perda de função (LoF) e mutações missense, analisando um total de 649.321 variantes de truncação de proteínas, 543.793 mutações missense e 30.603.887 mutações raras sinônimas.

A análise encontrou que a carga de PTV e mutações missense em todo o exoma teve um efeito deletério significativo na função cognitiva, refletido por pontuações mais baixas de EDU, tempos de reação mais longos e pontuações mais baixas de VNR. Ao analisar 397.434 amostras EUR no UKB, os pesquisadores identificaram oito genes associados a um ou mais fenótipos cognitivos significativos: KDM5B, ADGRB2, GIGYF1, SLC8A1, BCAS3, ANKRD12, RC3H2 e CACNA1A. De acordo com as expectativas, PTV em oito genes mostrou efeitos deletérios.

Impacto da carga de variantes raras de codificação de proteínas em todo o exoma e descoberta de genes com base na carga de PTV para EDU, RT e VNR em amostras EUR no UKB. (Chen et al., 2023)

Para avaliar sistematicamente se a perda de função de oito genes cognitivos afeta fenótipos além da função cognitiva, os pesquisadores realizaram um estudo de associação fenômica ampla (PheWAS) de 3.150 fenótipos na amostra não relacionada UKB-EUR e descobriram que seis dos oito genes da função cognitiva eram pleiotrópicos. Por exemplo, a rara PTV em KDM5B estava não apenas fortemente associada a três fenótipos de função cognitiva, mas também mostrava associação com a função muscular, fenótipos esqueléticos e transtorno bipolar (BD).

Os pesquisadores realizaram uma análise de PTV em 13.011 conjuntos de genes no banco de dados de assinaturas moleculares do UKB e identificaram 182, 66 e 56 conjuntos de genes significativos para EDU, RT e VNR, respectivamente, que se sobrepõem altamente com características dos GWAS de função cognitiva, sugerindo que mutações raras e comuns regulam a função cognitiva através de mecanismos semelhantes. Além disso, os pesquisadores exploraram a relação entre variantes raras de codificação e risco poligênico de função cognitiva com base em variantes comuns. A análise mostrou que os efeitos do PRS e das variantes raras de codificação são sinérgicos, com variantes raras de codificação afetando EDU e VNR além do PRS.

Os pesquisadores realizaram uma análise de sequenciamento de exoma em larga escala de fenótipos de função cognitiva na população adulta geral e descobriram que o aumento da carga de PTV raras em todo o exoma estava associado a uma função cognitiva mais baixa e identificaram oito genes associados à função cognitiva em adultos. Os resultados deste estudo sugerem que um subconjunto de adultos na população normal tem um desempenho cognitivo mais baixo, causado por defeitos em genes únicos. Uma vantagem particular dos estudos de exoma é que genes e mutações identificados por testes de mutações raras tendem a apresentar efeitos mais significativos do que mutações comuns identificadas em GWAS. Este estudo fornece um novo ponto de partida para analisar a função cognitiva e variantes genéticas raras em populações, e uma melhor compreensão de como os genes e mutações relatados neste estudo afetam a função cognitiva e a base biológica de doenças relacionadas ainda é necessária no futuro.

Referência:

1. Chen, Chia-Yen, et al. "O impacto da variação genética rara de codificação de proteínas na função cognitiva de adultos." Nature Genetics (2023): 1-12.