Problemas Autoimunes Podem Estar Ligados a um Cromossoma X Extra em Mulheres

12 de dezembro de 2019

Os investigadores descobriram uma possível explicação para o motivo pelo qual as doenças autoimunes são mais comuns nas mulheres. A pesquisa, publicada nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos EUA, baseada em modelos de ratos, mostrou que o cromossoma XX duplo nas mulheres pode ser o culpado.

As mulheres tendem a ter respostas imunes mais robustas a antígenos próprios e estranhos em comparação com os homens. Esta resposta imune mais forte é observada em várias espécies e sugere que existe um mecanismo fundamental subjacente ao seu desenvolvimento. Naturalmente, poderia-se supor que isso é uma vantagem, uma vez que as mulheres conseguem lidar melhor com os efeitos secundários das vacinas e infecções do que os homens. No entanto, também pode causar uma resposta imune hiperativa e levar a uma gama de doenças autoimunes.

As fêmeas têm dois cromossomas X; um de cada progenitor. Os machos têm apenas um cromossoma X da mãe. Para evitar a expressão dupla, um cromossoma X é aleatoriamente inativado nas fêmeas durante os estágios iniciais como embrião. Esta inativação bloqueia a expressão da maioria dos genes no cromossoma X extra, utilizando a metilação do DNA para sinalizar ao resto da célula que este cromossoma não deve ser lido. Cerca de 15% dos genes no cromossoma X conseguem contornar este processo de inativação e levar a uma maior expressão dos genes X nas fêmeas (XX) em comparação com os machos (XY).

O estudo utilizou camundongos com genótipos XX e XY–. A região determinante do sexo (SRY) do cromossoma Y foi deletada, de modo que os camundongos XY– eram fêmeas gonadais. Isso permitiu que os investigadores estudassem as diferenças entre XX e XY sem o efeito dos hormônios sexuais. No estudo, um conjunto de cinco genes no cromossoma X, Msl3, Prps2, Hccs, Tmsb4x e Tlr7, todos relacionados com o sistema imunológico, foram encontrados expressos em maior quantidade nos camundongos machos. Isso é estranho, uma vez que, embora as fêmeas tenham dois XX, com um sendo silenciado, esses genes foram expressos mais nos machos com apenas um X. Isso pode ser devido à metilação diferencial dos genes X, com mais metilação no X paterno em comparação com o X materno.

Com os 15% dos genes que podem escapar a este processo de metilação, uma possível resposta pró-inflamatória poderia ser promovida em fêmeas devido à expressão extra destes genes relacionados com o sistema imunitário no cromossoma X. Dois genes de desmetilação do cromossoma X conhecidos por escaparem à inativação do X, Kdm6a e Kdm5c, mostraram uma expressão aumentada em XX em comparação com XY–.

Outros estudos anteriores sobre cromossomas humanos descobriram que a inativação do X é incompleta nas células T e B do sistema imunitário, o que pode desempenhar um papel no desenvolvimento de doenças autoimunes.

Encontrar os reguladores da metilação na inativação do X poderia fornecer alvos novos para o desenvolvimento de medicamentos para reduzir as respostas imunes das mulheres e tratar doenças autoimunes. Mais investigação precisa ser realizada para compreender plenamente os mecanismos em ação aqui, mas parece que o cromossoma X desempenha um papel enorme nesta desigualdade autoimune.