Desbloqueando o Alzheimer: Como o LncRNA MEG3 Ilumina a Vulnerabilidade Neuronal Humana

A doença de Alzheimer, também conhecida como "demência", é a condição neurodegenerativa mais prevalente. Indivíduos que lidam com a doença de Alzheimer tipicamente manifestam sintomas que incluem declínio da memória, capacidade de aprendizagem diminuída, instabilidade emocional e perda de habilidades motoras. Esses desafios tornam os cuidados pessoais uma tarefa formidável, impondo um peso substancial não apenas sobre os indivíduos afetados, mas também sobre suas famílias e a sociedade em geral.

Um artigo recente, publicado na Science, lançou luz sobre um possível contribuinte para a doença de Alzheimer em humanos: o RNA longo não codificante MEG3. Este estudo apresentou evidências convincentes, destacando uma distinção entre neurônios humanos e de camundongos quando transplantados em modelos de camundongos com doença de Alzheimer. Notavelmente, apenas os neurônios humanos exibiram alterações patológicas relacionadas à doença de Alzheimer, como emaranhados neurofibrilares e apoptose necrótica neuronal.

Além disso, a pesquisa revelou uma forte regulação positiva do lncRNA MEG3 em neurônios humanos afetados por lesões da doença de Alzheimer. Remarkavelmente, quando MEG3 foi regulado negativamente através de intervenções farmacológicas ou genéticas, isso levou à recuperação da perda neuronal nos neurônios humanos xenotransplantados. Esta descoberta não apenas sublinha a vulnerabilidade única dos neurônios humanos à doença de Alzheimer, mas também sugere caminhos promissores para potenciais intervenções terapêuticas na luta contra esta condição debilitante.

As placas de beta-amiloide (Aβ), emaranhados de fibras neuroprogenitoras, degeneração neurovacolar granular (GVD) e perda neuronal representam marcas patológicas comuns associadas à doença de Alzheimer. Embora modelos de camundongos tenham sido tradicionalmente usados para estudar esta condição, eles são frequentemente induzidos artificialmente, apresentando desafios na elucidação da interconexão dessas características patológicas.

Modelo Novo Revela Desenvolvimentos Neuronais Promissores

Neste recente esforço de pesquisa, a equipe fez avanços significativos em um modelo de xenotransplante previamente estabelecido que utiliza camundongos Nod-SCID. Eles conseguiram isso empregando um fundo genético imunossupressor Rag2-/- (Rag2tm1.1Cgn) e introduzindo um único gene knock-in AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) para induzir a patologia Aβ. Os pesquisadores então procederam a transplantar células progenitoras neurais (NPCs) derivadas de células-tronco humanas nos cérebros desses camundongos portadores de depósitos de Aβ, resultando em uma integração bem-sucedida e no desenvolvimento de espinhos dendríticos neuronais.

Notavelmente, apenas dois meses após o transplante, os neurônios xenotransplantados já exibiam certas características associadas a marcadores neuronais maduros (NEUN, MAP2) e marcadores corticais (CTIP2, SATB2, TBR1, CUX2).

MEG3 ativa a necroptose em xenotransplantes de neurônios humanos modelando a doença de Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

Regulação Positiva do RNA Longo Não Codificante Específico de Neurônios MEG3

Uma análise do transcriptoma revelou uma notável regulação positiva do RNA longo não codificante (lncRNA) conhecido como gene 3 expresso maternamente específico de neurônios (MEG3), com um aumento de aproximadamente dez vezes observado em neurônios humanos afetados. Curiosamente, este lncRNA específico de neurônios também exibiu uma regulação positiva de 2 a 3 vezes em indivíduos diagnosticados com a doença de Alzheimer.

MEG3 ativa a necroptose em xenotransplantes de neurônios humanos modelando a doença de Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

Pesquisas adicionais demonstraram que in vitro, a expressão excessiva de MEG3 levou à iniciação de apoptose necrótica em neurônios humanos. Por outro lado, a redução de MEG3 através de métodos farmacológicos ou manipulação genética de quinases interagindo com receptores (RIPK1, RIPK3) ou proteínas semelhantes a domínios estruturais de quinases de espectro misto (MLKLs) impediu a apoptose necrótica em neurônios humanos. Esta intervenção também impediu com sucesso a perda de células neuronais no modelo animal de xenotransplante.

RNA longo não codificante MEG3 ativa a necroptose neuronal na doença de Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

Em resumo, os achados deste estudo recente destacam que a patologia Aβ tem a capacidade de desencadear apoptose necrótica em neurônios humanos, com o aumento significativo de MEG3 desempenhando um papel crucial. Consequentemente, mitigar a perda neuronal na doença de Alzheimer pode ser alcançado através da regulação negativa da expressão de MEG3 ou da inibição de vias necróticas-apoptóticas. Esta descoberta introduz um novo alvo e estratégia potenciais para abordar a doença de Alzheimer, tanto em termos de prevenção quanto de tratamento.

Referência:

1. Sriram Balusu et al., MEG3 ativa a necroptose em xenotransplantes de neurônios humanos modelando a doença de Alzheimer. Science 381, 1176-1182 (2023).