Descobrindo a Resistência a Medicamentos no Câncer: Perspectivas da Sequenciação de ctDNA

Sequenciação de DNA Tumoral Circulante (ctDNA) na Investigação do Cancro

Atualmente, apesar da aprovação de múltiplas terapias direcionadas para o tratamento de tumores sólidos, o desafio da resistência adquirida persiste, diminuindo significativamente a sua eficácia. Embora a análise de alta capacidade de amostras de tecido tumoral possa revelar padrões de resistência policlonal, as biópsias realizadas após o surgimento da resistência são menos práticas e não conseguem capturar a diversidade genética entre os pacientes. Neste artigo, os autores aprofundam-se na caracterização dos mecanismos de resistência secundária a fármacos em pacientes com câncer. Eles empregam tecnologia de sequenciação de nova geração analisar o DNA tumoral circulante (ctDNA), demonstrando o imenso potencial de sequenciação de ctDNA na orientação de abordagens terapêuticas e na melhoria da precisão prognóstica na prática clínica.

A chegada de terapias direcionadas revolucionou o cuidado dos pacientes com tumores. Notavelmente, os primeiros esforços visavam os receptores hormonais, enquanto as terapias mais recentes se concentram em quinases mutadas ou superexpressas. Esses avanços tiveram um impacto positivo no prognóstico dos pacientes em vários tipos de tumores, como o câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma e câncer colorretal. No entanto, a questão prevalente da resistência adquirida, que muitas vezes surge após meses ou até anos de tratamento, representa um desafio formidável. Os principais mecanismos por trás dessa resistência envolvem alterações secundárias no alvo do medicamento e mutações em componentes alternativos da via de sinalização induzida por oncogenes. Apesar de sua importância, a verdadeira incidência desses mecanismos e seu impacto nos resultados dos pacientes permanece elusivo.

Sequenciação de DNA tumoral circulante (ctDNA) emerge como uma ferramenta fundamental para o perfil genómico do câncer devido à sua aplicação generalizada, reprodutibilidade e viabilidade. Ao fornecer alvos mutacionais acionáveis para pacientes que enfrentam resistência a medicamentos, o sequenciamento de ctDNA surge como uma via promissora para avançar a medicina de precisão na oncologia.

Alterações na Caracterização Global e Resistência a Fármacos

Na análise da coorte STING, os investigadores utilizaram o perfil molecular do DNA tumoral circulante (ctDNA) para examinar a prevalência de aberrações genómicas associadas à resistência adquirida a fármacos e o seu impacto na perspetiva prognóstica para os pacientes submetidos a terapia alvo em estágios avançados. Ao comparar sequenciação de DNA livre circulante (cfDNA) dados com sequenciação de tecido tumoral antes do tratamento, o estudo teve como objetivo identificar potenciais mecanismos responsáveis pela resistência adquirida.

Um total de 626 pacientes com câncer avançado, inscritos no Programa de Perfilamento Molecular Institucional (STING, NCT04932525) e submetidos a terapia direcionada, foram avaliados de forma abrangente para derivar perfis moleculares baseados em perfis de ctDNA. Entre esses pacientes, 193 (31%) foram identificados como portadores de pelo menos uma alteração de resistência previamente validada, com 86 pacientes (14%) apresentando mais de uma alteração de resistência detectável. Esta descoberta sublinha a heterogeneidade tumoral inerente associada à resistência adquirida.

Além disso, os pacientes que apresentaram pelo menos uma alteração detectável de ctDNA tiveram uma sobrevivência global (SG) significativamente reduzida em comparação com aqueles sem qualquer mecanismo de resistência—16,2 meses (IC 95% 14,8-18,3) contra 10,2 meses (6,5-13,9) (p < 0,001). Estes resultados sublinham a relevância clínica do perfilamento de ctDNA na descoberta de mecanismos de resistência e suas potenciais implicações nos resultados dos pacientes no contexto da terapia direcionada para cânceres em estágios avançados.

Incidência de alterações emergentes de ctDNA em pacientes com câncer avançado tratados com terapia direcionada. (Bayle et al., 2023)

Referência:

1. Bayle, A., Belcaid, L., Palmieri, LJ. et al. Paisagem de DNA tumoral circulante e impacto prognóstico da resistência adquirida a terapias direcionadas em pacientes com câncer: um estudo do centro nacional de medicina de precisão (PRISM). Câncer Molécula 22, 176 (2023).