O Sequenciamento Genómico Abre Uma Nova Era de Investigação sobre o T2D

O diabetes mellitus tipo 2 (T2D) é uma doença comum que é principalmente causada pela resistência à insulina e/ou hipersecreção de insulina. Estudos genéticos utilizando análise de ligação e abordagens de genes candidatos identificaram um conjunto inicial de loci associados ao T2D. Na última década, com o aumento do tamanho das amostras, estudos de associação genómica (GWAS) identificaram 144 variantes genéticas em 129 motivos associados ao T2D.

A sequenciação genómica e transcriptómica e a análise de estudos de associação de todo o gene podem não só identificar múltiplas variantes genéticas associadas ao T2D, mas também detetar o efeito dos medicamentos para T2DM na expressão específica de genes, etc., o que pode contribuir para estudos de farmacogenómica, desenvolvimento de medicamentos e regimens terapêuticos personalizados.

Estudo genómico revela marcadores genéticos para diabetes tipo II em ancestrais europeus.

Os investigadores realizaram uma meta-análise de estudos de associação genómica (GWAS) com aproximadamente 16 milhões de variantes genéticas em 62.892 casos de diabetes tipo 2 (T2D) e 596.424 controlos europeus. Identificaram 139 variantes comuns e 4 raras associadas ao T2D, das quais 42 (39 variantes comuns e 3 raras) não foram identificadas em estudos anteriores. A integração de dados de expressão génica do sangue com os resultados do GWAS esclareceu 33 genes funcionais do T2D, dos quais 3 poderiam ser alvo de medicamentos aprovados.

Além disso, os autores combinaram os resultados da meta-análise GWAS com dados de expressão génica e metilação do DNA para identificar genes que podem estar associados à função do T2D e inferir possíveis mecanismos pelos quais variantes genéticas afetam o risco de T2D através da regulação génica da metilação do DNA.

Priorização de genes e elementos regulatórios no locus TP53INP1 para T2D (Xue A) et al. 2018)

Estudo de análise genómica revela marcadores genéticos de diabetes tipo 2 em asiáticos orientais.

Mais de 240 loci genéticos associados ao diabetes tipo 2 (T2D) foram identificados na análise de indivíduos de ascendência europeia. Ao analisar dados de associação genómica de 23 estudos de coorte de vários países e regiões, incluindo China, Coreia, Japão, Singapura e Filipinas, os investigadores deste estudo identificaram os genes GDAP1, PTF1A, SIX3 e ALDH2, bem como genes que afetam a diferenciação muscular e adiposa, como estando associados ao risco de diabetes. Estas descobertas expandem o número de variantes genéticas associadas ao diabetes e destacam a importância de estudar diferentes linhagens.

Gráficos de associação regional em três loci associados ao T2D com os valores de P de associação mais fortes e mais de cinco sinais de associação distintos em indivíduos da Ásia Oriental (Spracklen C N) et al. 2020)

A NGS analisa a variação genética e os efeitos transcriptómicos da metformina em indivíduos com T2DM.

A metformina é um fármaco antidiabético relativamente eficaz e de baixo custo. Embora a maioria das pessoas consiga tolerar a metformina, cerca de 30% ainda apresentam efeitos colaterais gastrointestinais leves e cerca de 5% exibem intolerância severa, relata o estudo. Utilizando sequenciamento de exoma direcionado e RNA-seq para analisar os perfis genéticos e transcriptómicos de indivíduos com DM2 a receber monoterapia com metformina, os investigadores descobriram que o gene SLC22A4 está associado a uma resposta melhorada ao medicamento metformina e está envolvido no transporte da metformina no intestino e na absorção oral. A identificação de variantes do gene SLC22A4 espera-se que preveja a resposta ao fármaco.

Genes diferencialmente expressos na população do estudo (Vohra M) et al. 2022)

Resumo

A aplicação de multi-ómicas, como o sequenciamento do genoma e os estudos de transcriptómica, em doenças complexas como o diabetes tipo 2 (T2D) e o impacto da análise de associação genética e da expressão génica após a administração de medicamentos, é uma parte importante da farmacogenómica. A farmacogenómica oferece perspetivas fascinantes para melhorar o cuidado ao paciente, otimizando a seleção e a dosagem de medicamentos, reduzindo o risco de eventos adversos e implementando ainda mais os princípios da medicina personalizada.

Referências:

1. Xue A, Wu Y, Zhu Z, et al. Análises de associação em todo o genoma identificam 143 variantes de risco e mecanismos regulatórios putativos para o diabetes tipo 2. Comunicações da Natureza, 2018, 9(1): 1-14.
2. Spracklen C N, Horikoshi M, Kim Y J, et al. Identificação de loci de diabetes tipo 2 em 433.540 indivíduos da Ásia Oriental. Natureza, 2020, 582(7811): 240-245.
3. Vohra M, Sharma A R, Mallya S, et al. Implicações das variações genéticas, da expressão diferencial de genes e da expressão específica de alelos na resposta ao metformina em diabéticos tipo 2 não tratados. Jornal de Investigação Endocrinológica, 2022: 1-14.