Método de Edição de DNA Mostra Promessa para Tratar Modelo de Rato de Progeria

6 de janeiro de 2021

Os investigadores utilizaram com sucesso uma técnica de edição de ADN para prolongar a vida útil de ratos com a variação genética associada à progeria, uma rara doença genética que causa um envelhecimento prematuro extremo em crianças e pode encurtar significativamente a sua expectativa de vida. O estudo foi publicado na revista Naturezae foi uma colaboração entre o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI), parte dos Institutos Nacionais de Saúde; o Broad Institute de Harvard e MIT, em Boston; e o Centro Médico da Universidade de Vanderbilt, em Nashville, Tennessee.

O DNA é composto por quatro bases químicas — A, C, G e T. A progeria, que também é conhecida como síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, é causada por uma mutação no gene da laminina A (LMNA) em que uma base de DNA C é alterada para um T. Esta alteração aumenta a produção da proteína tóxica progerina, que provoca o processo de envelhecimento rápido.

Aproximadamente 1 em cada 4 milhões de crianças é diagnosticado com progeria nos primeiros dois anos de vida, e praticamente todas essas crianças desenvolvem problemas de saúde na infância e adolescência que normalmente estão associados à velhice, incluindo doenças cardiovasculares (ataques cardíacos e AVCs), perda de cabelo, problemas esqueléticos, perda de gordura subcutânea e pele endurecida.

Para este estudo, os investigadores utilizaram uma técnica inovadora de edição de DNA chamada edição de bases, que substitui uma única letra de DNA por outra sem danificar o DNA, para estudar como a alteração desta mutação poderia afetar sintomas semelhantes à progeria em ratos.

"O impacto desta doença devastadora nas crianças afetadas e nas suas famílias não pode ser subestimado," disse Francis S. Collins, M.D., Ph.D., um investigador sénior na Divisão de Genómica Médica e Genética Metabólica do NHGRI, diretor do NIH e autor correspondente do artigo. "O facto de uma única mutação específica causar a doença em quase todas as crianças afetadas fez-nos perceber que poderíamos ter ferramentas para corrigir a causa raiz. Estas ferramentas só puderam ser desenvolvidas graças a investimentos de longo prazo em investigação em genómica básica."

O estudo segue outro marco recente na investigação da progeria, uma vez que a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA aprovou o primeiro tratamento para a progeria em novembro de 2020, um medicamento chamado lonafarnibe. A terapia medicamentosa proporciona alguma extensão da vida, mas não é uma cura. O método de edição de DNA pode oferecer uma opção de tratamento adicional e ainda mais dramática no futuro.

David Liu, Ph.D., e o seu laboratório no Broad Institute desenvolveram o método de edição de base em 2016, financiado em parte pelo NHGRI.

"A edição CRISPR, embora revolucionária, ainda não consegue fazer alterações precisas no DNA em muitos tipos de células," disse o Dr. Liu, um dos autores principais do artigo. "A técnica de edição de bases que desenvolvemos é como uma função de encontrar e substituir em um processador de texto. É extremamente eficiente na conversão de um par de bases em outro, o que acreditamos que seria poderoso no tratamento de uma doença como a progeria."

Para testar a eficácia do seu método de edição de base, a equipa colaborou inicialmente com a Progeria Research Foundation para obter células do tecido conjuntivo de pacientes com progeria. A equipa utilizou o editor de base no gene LMNA dentro das células dos pacientes em um ambiente de laboratório. O tratamento corrigiu a mutação em 90% das células.

"A Fundação de Investigação da Progeria ficou entusiasmada por colaborar neste estudo seminal com o grupo do Dr. Collins no NIH e o grupo do Dr. Liu no Broad Institute," disse Leslie Gordon, M.D., Ph.D., co-autora e diretora médica da Fundação de Investigação da Progeria, que financiou parcialmente o estudo. "Os resultados deste estudo apresentam um novo caminho emocionante para a investigação de novos tratamentos e a cura para crianças com progeria."

Após este sucesso, os investigadores testaram a técnica de edição genética ao administrar uma única injeção intravenosa da mistura de edição de DNA em quase uma dúzia de ratos com a mutação que causa a progeria logo após o nascimento. O editor genético restaurou com sucesso a sequência normal de DNA do gene LMNA numa percentagem significativa de células em vários órgãos, incluindo o coração e a aorta.

Muitos dos tipos de células dos ratos ainda mantinham a sequência de DNA corrigida seis meses após o tratamento. Na aorta, os resultados foram ainda melhores do que o esperado, uma vez que as células editadas pareciam ter substituído aquelas que carregavam a mutação da progeria e que tinham sido eliminadas devido ao deterioramento precoce. De forma mais dramática, a expectativa de vida dos ratos tratados aumentou de sete meses para quase 1,5 anos. A expectativa de vida média normal dos ratos utilizados no estudo é de dois anos.

"Como médico-cientista, é incrivelmente emocionante pensar que uma ideia na qual você tem trabalhado no laboratório pode realmente ter benefício terapêutico," disse Jonathan D. Brown, M.D., professor assistente de medicina na Divisão de Medicina Cardiovascular do Vanderbilt University Medical Center. "O nosso objetivo final será tentar desenvolver isto para humanos, mas há questões adicionais importantes que precisamos primeiro abordar nestes sistemas de modelo."

O financiamento para o estudo foi apoiado em parte pelo NHGRI, pelo Fundo Comum do NIH, pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, pelo Instituto Nacional de Imagem Biomédica e Engenharia, pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, pelo Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue e pelo Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais.

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