Construindo um Atlas Abrangente do Câncer Pediátrico com Dados Transcriptómicos

Todos os anos, estima-se que 400.000 crianças em todo o mundo sejam diagnosticadas com câncer. As peculiaridades dos cânceres pediátricos, quando comparados aos seus homólogos de início na idade adulta, ainda não são totalmente compreendidas e não podem ser atribuídas apenas a fatores genéticos. O sequenciamento do transcriptoma oferece insights sobre os padrões de expressão em andamento dos tumores, permitindo a classificação dos tumores independentemente do genoma. Atualmente, a maioria baseado em transcriptoma Os classificadores são ferramentas totalmente supervisionadas que dependem de marcadores existentes dentro do tumor, limitando a sua capacidade de capturar a variabilidade fenotípica. No entanto, é evidente que existem variações transcricionais dentro dos tumores, e mesmo dentro do mesmo tumor, essas diferenças podem gerar indicadores prognósticos tanto positivos como negativos.

Um Atlas Abrangente do Cancro Pediátrico

A Nature Medicine publicou recentemente um artigo intitulado "A Transcriptómica Multiescalar Permite a Classificação Diagnóstica do Cancro Infantil." Neste estudo, a equipa de investigação utilizou um método de clustering adaptativo à escala chamado RACCOON, que emprega RNA-seq para a classificação não supervisionada de subtipos tumorais. Ao aplicar o RACCOON a uma vasta coleção de 13.313 transcriptomas, conseguiram construir um mapa abrangente do cancro infantil, compreendendo 455 amostras de origens tumorais e não tumorais.

Os resultados revelaram que os cânceres pediátricos exibem uma maior diversidade transcricional e mantêm uma maior flexibilidade de expressão em comparação com os cânceres adultos. Aproveitando os insights obtidos da análise RACCOON, os pesquisadores desenvolveram um novo classificador integrado de rede neural convolucional chamado OTTER. Notavelmente, os resultados demonstraram que as previsões do OTTER estavam alinhadas com o diagnóstico clinicopatológico de 82% dos pacientes na coorte prospectiva. Além disso, o OTTER forneceu uma clareza adicional no diagnóstico de 7% dos casos que eram anteriormente ambíguos.

No geral, este estudo lança luz sobre a especificidade transcricional dos cânceres infantis e valida com sucesso uma ferramenta de diagnóstico pan-câncer promissora.

Atlas transcricional do câncer. (Comitani et al., 2023)

RACCOON: Entrega de Classificação Precisa de Cancro

Um avanço na investigação do câncer infantil foi alcançado por uma equipa de cientistas que desenvolveu um método para simplificar a análise de dados de sequenciamento do transcriptoma tumoral e organizá-los numa estrutura hierárquica. Esta abordagem inovadora permite uma exploração mais aprofundada das variações transcripcionais tanto dentro como entre classes tumorais, levando à descoberta de novos subtipos tumorais. Para alcançar isso, os investigadores aproveitaram o poder do RACCOON, uma tecnologia de ponta que oferece várias vantagens de desempenho:

• Otimização Automática: O RACCOON otimiza automaticamente parâmetros para filtragem de baixa informação, redimensionamento e identificação de agrupamentos, minimizando a necessidade de conhecimento especializado em tipos específicos de tumor.
• Construção Hierárquica Iterativa: O RACCOON constrói hierarquias de uma forma independente da escala e do conjunto de dados, oferecendo uma estrutura flexível e abrangente para análise.

Protocolo de identificação de subtipos tumorais por RNA-seq. (Comitani et al., 2023)

Baseando-se nas hierarquias geradas pelo RACCOON, a equipa de investigação desenvolveu um classificador integrado de CNN de última geração chamado OTTER. O OTTER demonstra uma precisão excecional na correspondência de pacientes individuais a classificações de tumores, superando o desempenho de qualquer modelo único ou classificador publicado anteriormente. Ao identificar com precisão múltiplos componentes tumorais e de tecido normal a partir de amostras clínicas, o OTTER considera a presença de várias populações celulares, infiltrados estromais ou imunes mistos, e oferece uma representação detalhada dos subtipos tumorais dentro de uma determinada "linhagem" tumoral.

Notavelmente, o OTTER mantém o seu desempenho excecional em todos os tipos de cancro, mesmo na presença de múltiplas misturas tumorais, alta contaminação normal, ruído técnico e sequenciação superficial. Impressionantemente, consegue uma correspondência fiável de tumores com apenas alguns milhões de leituras, fornecendo previsões altamente consistentes em minutos.

Em resumo, a implementação do RACCOON e do OTTER revolucionou a classificação do câncer ao fornecer informações precisas e abrangentes sobre a paisagem molecular dos cânceres infantis. Esta tecnologia inovadora tem o potencial de avançar significativamente a nossa compreensão dos subtipos tumorais e melhorar as estratégias de tratamento personalizado para os pacientes.

Análise de Agrupamento de Câncer Pediátrico usando RACCOON

Um novo método de agrupamento, RACCOON, foi utilizado para a análise do câncer pediátrico. Esta técnica categorizou com sucesso um total de 13.313 amostras, incluindo espécimes tumorais e não tumorais, em 455 categorias distintas ao longo de 8 níveis. No nível mais alto, foram identificados 26 tipos principais de tumores, que foram subdivididos em 48 subtipos. Para facilitar a compreensão dessas estruturas de classificação, os pesquisadores introduziram um sistema de pontuação chamado PaWS.

Os escores PaWS revelaram que quatro tipos primários de tumor exibiram os valores mais altos, constituindo uma parte significativa de toda a coorte de amostras. Especificamente, o grupo de leucemia pan, carcinoma de células escamosas, tumores do sistema nervoso central e sarcomas representaram coletivamente quase 39% de todas as amostras de tumor. Curiosamente, esses quatro tipos de tumor geraram um total de 192 subtipos de tumor.

Como antecipado, os tumores originários de tecidos semelhantes tendiam a agrupar-se na classificação de nível superior. No entanto, os investigadores fizeram uma observação intrigante sobre um novo fator que influencia as diferenças transcripcionais, nomeadamente a idade. Uma distinção notável nos tipos de cancro entre casos adultos e pediátricos era evidente. De facto, aproximadamente 85% dos cancros pediátricos enquadravam-se apenas em 6 dos 26 tipos de tumores de nível superior. Além disso, muitos destes subtipos de cancro pediátrico representavam descobertas novas na área.

Referência:

1. Comitani, F., Nash, J.O., Cohen-Gogo, S. et al. Classificação diagnóstica do câncer infantil usando transcriptômica multiescalar. Nat Med 29, 656–666 (2023).