Análise Pan-Câncer Revela Variantes Estruturais como Contribuintes Vitais para Neoantígenos Tumorais

Fundo

Dentro do genoma tumoral, as mutações somáticas têm a capacidade de gerar proteínas alteradas que desencadeiam respostas imunes contra os tumores. Estas proteínas mutadas fragmentam-se em peptídeos e são apresentadas em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Estes peptídeos distintos, denominados "neoantígenos", desempenham um papel fundamental na atividade imune anti-tumoral e emergiram como alvos promissores para intervenção terapêutica. Embora as investigações atuais sobre neoantígenos tenham concentrado-se predominantemente em variantes de nucleótido único (SNVs) e as mutações de inserção/deleção (Indel), as variantes estruturais (SVs) generalizadas têm sido negligenciadas. SVs são predominantes em aproximadamente 94,9% dos tumores e possuem o potencial de gerar neoantígenos com uma semelhança reduzida às estruturas do próprio corpo, aumentando a sua imunogenicidade. Como resultado, os SVs representam uma fonte significativa de neoantígenos. No entanto, uma análise abrangente que explore o potencial neoantigénico dos SVs em todos os tipos de câncer continua a ser um território inexplorado.

Através de um exame de 2.528 neoantígenos derivados de variações estruturais nos genomas de 30 tipos diferentes de câncer, os investigadores descobriram uma contribuição substancial e significativa das variações estruturais para o pool de neoantígenos. Esta pesquisa destaca que a quantidade e a qualidade dos neoantígenos induzidos por mutações podem capturar de forma mais eficaz a dinâmica das interações entre tumores e o sistema imunológico em comparação com a consideração única de neoantígenos específicos de tumor. Estas descobertas têm o potencial de melhorar a precisão da seleção de pacientes para abordagens imunoterapêuticas. Em essência, este estudo preenche uma lacuna na base de conhecimento existente sobre neoantígenos e serve como um ativo valioso para o avanço do desenvolvimento de vacinas contra o câncer.

Neoantígenos Derivados de SV no Cancro

Utilizando o algoritmo Neosv, a equipa de investigação avaliou 2.528 conjuntos de dados genómicos de tumores abrangendo 30 tipos distintos de cancro, provenientes tanto da iniciativa Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) do ICGC como do The Cancer Genome Atlas (TCGA). A sua análise revelou uma variação significativa na contagem mediana de neoantígenos resultantes de variações estruturais (SVs) entre os diversos tipos de cancro. Notavelmente, os neoantígenos derivados de SVs estavam particularmente concentrados em cancros com instabilidade cromossómica elevada, incluindo cancro do ovário e da mama, adenocarcinoma esofágico e adenocarcinoma gástrico. Por outro lado, os cancros caracterizados por genomas relativamente estáveis, como as malignidades hematológicas e a maioria dos tumores cerebrais (excluindo o glioblastoma), apresentaram uma escassez de neoantígenos derivados de SVs.

Além disso, os investigadores classificaram os neoantígenos derivados de SV com base nas suas características genómicas e funcionais, sendo que a maioria dos SVs que geram neoantígenos se encontra na faixa de tamanho de 1kb a 1Mb. Como era de esperar, os SVs que envolvem alterações nas sequências codificantes representaram uma substancial percentagem de 82,4% dos neoantígenos. Além disso, quase 68% dos neoantígenos resultaram de eventos genómicos desequilibrados, incluindo deleções e duplicações. De particular importância, o estudo identificou que, para além dos SVs que abrangem múltiplos genes, as reorganizações envolvendo um único gene – um aspeto frequentemente negligenciado nas análises de fusão de genes – contribuíram com uma notável percentagem de 41,2% dos novos antígenos.

Neoantígenos derivados de SV em 2528 tumores. (Shi et al., 2023)

As variantes estruturais, SNVs e indels exibem impacto diferencial.

Além das variantes estruturais (SVs), as variantes de nucleotídeo único (SNVs) e as inserções/deleções (Indels) constituem duas outras origens genómicas primárias de neoantígenos. Ao comparar estes distintos tipos de neoantígenos, os investigadores observaram uma distribuição quase exclusiva de neoantígenos derivados de SVs, SNVs e Indels. Em termos de quantidade, a contagem de neoantígenos gerados por SV por paciente era equivalente à dos neoantígenos derivados de Indels, mas notavelmente inferior àqueles originados de SNVs. Esta discrepância nas taxas de neoantígenos foi atribuída ao impacto disruptivo dos SVs nos quadros de leitura abertos (ORFs), levando a uma taxa substancialmente mais elevada de neoantígenos derivados de SV em comparação com SNVs e Indels.

Vale a pena destacar que os SVs emergiram como a principal fonte de neoantígenos no leiomiossarcoma ósseo liso (compreendendo 61,6% dos neoantígenos) e no osteossarcoma (constituindo 49,1%). Além disso, os SVs exerceram uma influência significativa nos cânceres de mama (37,7%) e de ovário (37,1%). Estas descobertas sublinham o papel substancial desempenhado pelos SVs nestes tipos específicos de câncer, enfatizando a sua contribuição notável para a formação de neoantígenos.

Subsequentemente, os cientistas contrastaram várias medições associadas a epítopos entre neoantígenos SV, Indel e SNV. Os resultados indicaram variações negligenciáveis em termos de afinidade de ligação, estabilidade de ligação ou pontuações de hidrofobicidade entre as categorias de mutação. Além disso, os neoantígenos derivados de SVs exibiram uma maior propensão para se ligarem a células T com diversos recetores de células T.

Comparação do repertório de neoantígenos derivado de SVs em relação ao proveniente de SNVs e indels. (Shi et al., 2023)

Referência:

1. Shi, Yang, Biyang Jing, e Ruibin Xi. "Análise abrangente de neoantígenos derivados de variação estrutural em genomas inteiros de 2528 tumores." Biologia Genómica 24.1 (2023): 169.