Sequenciação do Genoma Mitocondrial para Investigar Doenças Genéticas

As mitocôndrias são organelas de dupla membrana no citoplasma de quase todas as células eucarióticas. Elas desempenham papéis importantes na produção de energia, resposta imune, regulação epigenética, apoptose e muitos outros processos metabólicos e de sinalização.

Sequenciação de DNA mitocondrial para o diagnóstico de doenças genéticas

A doença mitocondrial é uma das doenças genéticas mais comuns, mas cerca de 40% dos pacientes não conseguem realizar o diagnóstico genético, o que limita a consulta genética e a prevenção. O sequenciamento do genoma completo (WGS) tem o potencial de encurtar a "odisseia diagnóstica" para pacientes com suspeitas de distúrbios mitocondriais. O autor estudou 319 famílias com suspeitas de doenças mitocondriais e realizou o sequenciamento do genoma completo, com um total de 345 participantes com idades entre 0 e 92 anos. Os resultados indicaram que um diagnóstico genético definitivo ou provável foi identificado em 98/319 (31%) famílias, com mais 6 (2%) diagnósticos possíveis. Através de diferentes análises, os investigadores descobriram que conseguiram fazer diagnósticos genéticos claros ou possíveis para 98 famílias (31%). Este estudo fornece novos recursos valiosos para a descoberta de genes de doenças mitocondriais no futuro, ajudando a descobrir novos genes de doenças de forma mais rápida e precisa, e proporcionando diagnóstico genético para pacientes mais difíceis de diagnosticar.

Visão geral das análises e fontes de diagnósticos.

Termos da Ontologia do Fenótipo Humano (HPO) em pacientes com diagnósticos mitocondriais.

Sequenciação do Genoma Mitocondrial Completo para Analisar o Mecanismo Patogénico de Doenças Genéticas

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno neurodesenvolvimental complexo de início precoce caracterizado por distúrbios na comunicação social e comportamentos estereotipados repetitivos. As mitocôndrias são essenciais para o desenvolvimento cerebral e múltiplos estudos demonstraram que defeitos nas mitocôndrias nas células cerebrais podem levar à ocorrência de TEA. Os investigadores analisam a associação das heteroplasmias de mtDNA (coexistência de mtDNA mutado e não mutado) e o seu conteúdo com o TEA, bem como a sua transmissão intergeracional e diferenças de sexo entre duas amostras independentes: um estudo baseado em famílias (n = 1.938 famílias com pais, probandos e controles irmãos) e uma coorte de nascimento prospectiva (n = 997 pares mãe-filho). O autor descobriu pela primeira vez através do sequenciamento do genoma mitocondrial que, em comparação com irmãos não afetados, os probandos com TEA apresentam uma maior patogenicidade da heterogeneidade mitocondrial, mas um menor número de cópias mitocondriais. Curiosamente, o autor acredita que o aumento do número de cópias mitocondriais pode aliviar parcialmente os efeitos patogénicos provocados pela heterogeneidade mitocondrial. Este estudo também prova que quanto mais velha a mãe der à luz, mais heterogeneidade mitocondrial pode acumular-se na prole, e maior a patogenicidade dessa heterogeneidade mitocondrial. Esta evidência apoia ainda mais estudos anteriores que sugerem que o parto tardio em mulheres pode aumentar o risco de TEA na prole. Além disso, pesquisas mostraram que herdar mais heterogeneidade PP de mtDNA só aumenta significativamente o risco de TEA em descendentes do sexo masculino, indicando que as mulheres são mais tolerantes à heterogeneidade PP de mtDNA em comparação com os homens. Este resultado apoia ainda mais o fenômeno de que pacientes do sexo masculino com TEA têm uma proporção maior do que pacientes do sexo feminino na prática clínica. Em resumo, este estudo investigou os papéis importantes dos níveis de número de cópias mitocondriais e das mutações de heterogeneidade mitocondrial na ocorrência e fenótipo do TEA através de uma grande amostra populacional e sequenciamento ultra profundo do genoma mitocondrial, indicando o papel importante das alterações funcionais mitocondriais na ocorrência e desenvolvimento do TEA, e fornecendo novas ideias para revelar a patogénese genética do TEA e orientação teórica para o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico e novas terapias baseadas em genomas mitocondriais.

Desenho do estudo e avaliação do mtDNA no SSC e BBC

O sequenciamento do genoma mitocondrial é um teste diagnóstico útil em pacientes com suspeitas de distúrbios mitocondriais, e será um método eficaz para diagnosticar doenças mitocondriais no futuro. Acreditamos firmemente que isso revelará mais sobre a patogénese das doenças genéticas para nós.

Referências:

1. Guo, Xiaoxian et al."Mutações de ADN mitocondrial de alta freqüência e funcionais ao nível de uma única célula." Atas da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América 120 (2022): n. pag.
2. Wang, Yiqin et al."Associação do conteúdo de ADN mitocondrial, heteroplasmias e transmissão intergeracional com o autismo." Comunicações da Natureza vol. 13,1 3790. 1 Jul. 2022.
3. Schon, Katherine R et al."Uso de sequenciação do genoma completo para determinar a base genética de suspeitas de distúrbios mitocondriais: estudo de coorte." BMJ (edições de investigação clínica) vol. 375 e066288. 3 Nov. 2021.