Expressão do Antígeno Leucocitário Humano (HLA) e Modulação Imune na Imunogenicidade Pan-Câncer

Fundo

As moléculas de Antígeno Leucocitário Humano (HLA) desempenham um papel fundamental na modulação da resposta imunitária ao apresentar peptídeos antigénicos aos recetores de células T (TCRs). Esta interação é crucial para iniciar respostas imunitárias anti-tumorais. No entanto, o papel sistemático de expressão de HLA a imunogenicidade pan-cancerígena e os mecanismos de imunoedição permanecem pouco explorados. Neste caso, os investigadores procuraram investigar a expressão diferencial dos genes HLA de classe I e classe II entre tipos de tumor, vias oncogénicas e subtipos imunes.

Métodos

O objetivo principal deste estudo foi investigar de forma abrangente o papel dos mecanismos mediados pelo HLA na imunogenicidade tumoral e na evasão em vários tipos de tumores. O estudo visou compreender a expressão diferencial dos genes da classe I e classe II do HLA, as suas correlações com a infiltração imune, as suas associações com vias oncogénicas e subtipos imunes, e as suas potenciais implicações para a sobrevivência dos pacientes e a resposta à imunoterapia.

Os investigadores realizaram uma análise retrospectiva de dados genómicos e clínicos de 33 tipos de tumores obtidos do conjunto de dados do Cancer Genome Atlas (TCGA). Sequenciação de RNA dados foram utilizados para quantificar os níveis de expressão de HLA classe I e classe II genes em diferentes tumores. Os subtipos imunes foram definidos utilizando assinaturas de expressão génica estabelecidas. As vias oncogénicas foram categorizadas com base em alterações moleculares. Técnicas de aprendizagem automática foram empregues para prever subtipos imunes e estratificar a sobrevivência dos pacientes com base em padrões de expressão génica do HLA.

Coleta e Pré-processamento de Dados

• O conjunto de dados do Atlas do Genoma do Cancro (TCGA) foi utilizado, abrangendo dados genómicos e clínicos de múltiplos tipos de tumores.
• Os dados de sequenciação de RNA foram utilizados para quantificar os níveis de expressão dos genes HLA de classe I e classe II em diferentes tipos de tumor e subtipos moleculares.
• Os supertipos HLA e a diversidade alélica foram caracterizados para avaliar a correlação entre a heterozigosidade germinativa do HLA e a sobrevivência dos pacientes.

Expressão de HLA e Infiltração Imune

• As correlações entre os níveis de expressão dos genes HLA de classe I e classe II e a infiltração imune foram analisadas para determinar a relação entre a expressão de HLA e a resposta imune tumoral.

Expressão Diferencial Através de Vias Oncogénicas e Subtipos Imunes

• Os perfis de expressão do gene HLA foram examinados em diferentes vias oncogénicas e subtipos imunes para identificar padrões de expressão do HLA associados a características tumorais específicas.

Modificações Epigenéticas e Escape Mediado por HLA

• A metilação do DNA nos genes HLA e a perda de heterozigosidade (LOH) nos loci HLA foram investigadas como potenciais mecanismos para estratégias de escape tumoral mediadas por HLA.

Modelo de Aprendizagem Automática para Predição de Subtipos Imunológicos

• Um modelo de aprendizagem automática foi treinado utilizando dados de expressão génica HLA do conjunto de dados TCGA Melanoma Cutâneo (SKCM) para prever subtipos imunes.
• O modelo treinado foi então aplicado para prever subtipos imunológicos em uma coorte independente de pacientes com melanoma que tinham recebido imunoterapia.

Resultados

• Expressão de HLA e Subtipos Imunes: Observaram que os genes da classe I de HLA estavam consistentemente regulados para cima em tumores caracterizados como "quentes" do ponto de vista imunológico, indicando uma imunidade anti-tumoral ativa. Em contraste, os genes da classe II de HLA foram predominantemente regulados para cima em um subtipo imune inflamatório associado ao melhor prognóstico. Notavelmente, os genes da classe II de HLA foram sistematicamente regulados para baixo em vias oncogénicas específicas, sugerindo um potencial mecanismo de evasão imunológica.

Supertipos HLA e Heterozigosidade. (Gong et al., 2022)

• Escape Imune Mediado por HLA: Entre os tumores imunogenicamente quentes, um subconjunto apresentou uma regulação positiva dos genes da classe I do HLA sem uma regulação positiva concomitante dos genes da classe II do HLA. Esta observação sugeriu que estes tumores poderiam empregar estratégias de escape mediadas por HLA para evadir a deteção imune, potencialmente levando à resistência contra a vigilância imune.
• Valor Preditivo da Expressão de HLA: Ao empregar um modelo de aprendizagem automática, demonstraram que os dados de expressão do gene HLA podiam prever com precisão os subtipos imunológicos de pacientes submetidos a terapia de bloqueio de pontos de verificação imunológicos. Além disso, com base nos padrões de expressão de HLA, conseguiram estratificar a sobrevivência dos pacientes, indicando a potencial relevância clínica da modulação imunológica mediada por HLA.

Expressão Diferencial de HLA Associada a Subtipos Imunes e Vias Oncogénicas. (Gong et al., 2022)

• Infiltração Imune e Prognóstico: Curiosamente, descobriram que os tumores com os níveis mais altos de infiltração imune não apresentavam necessariamente o melhor prognóstico. Em vez disso, esses tumores mostraram níveis significativamente mais altos de exaustão imune, sugerindo que uma atividade imune excessiva pode levar a respostas imunes disfuncionais e a um controlo do tumor comprometido.

Conclusão

Este estudo de caso fornece insights abrangentes sobre o papel de Expressão de HLA na imunogenicidade pan-câncer e nos mecanismos de imunoedição. Os resultados destacam os papéis distintos dos genes HLA de classe I e classe II na modulação das respostas imunes anti-tumorais, bem como as suas potenciais implicações nas estratégias de evasão imune. O poder preditivo da expressão dos genes HLA para subtipos imunes e sobrevivência dos pacientes sublinha a sua relevância clínica na orientação de estratégias imunoterapêuticas personalizadas. Além disso, a associação entre infiltração imune, exaustão imune e prognóstico enfatiza o delicado equilíbrio necessário para uma imunidade anti-tumoral eficaz.

Referência:

1. Gong, Xutong, e Rachel Karchin. "Imunogenicidade tumoral mediada por genes HLA em todo o câncer e evasão imune." Investigação do Câncer Molecular 20.8 (2022): 1272-1283.