Um Estudo GWAS Revelando a Genética do Redemoinho Capilar e a Herança Poligénica

Como uma característica humana facilmente observável, a formação do redemoinho de cabelo é estabelecida durante as 10-16 semanas de gestação. Estes redemoinhos são caracterizados tanto pelo número de voltas (simples ou duplas) como pela sua orientação direcional (como no sentido horário, anti-horário ou difusa). Pesquisas revelaram que um único gene governa a herança dos padrões espirais do cabelo, aderindo à genética mendeliana. Assim, a aparência do seu redemoinho de cabelo é determinada principalmente pela composição genética dos seus pais, e não tem influência sobre a sua personalidade ou destino. Além disso, investigações científicas identificaram padrões espirais atípicos em indivíduos com anomalias neurodesenvolvimentais, sublinhando a potencial importância de compreender as bases genéticas destes padrões na revelação de processos biológicos cruciais.

Num estudo abrangente, os investigadores realizaram uma estudo de associação genómica (GWAS) envolvendo 2.149 participantes da coorte do Estudo de Características Físicas Chinesas. Subsequentemente, os resultados do GWAS foram corroborados ao examinar 1.950 indivíduos da coorte do Estudo Longitudinal de Taizhou. Este esforço colaborativo levou à identificação de quatro variantes genéticas específicas (localizadas em 7p21.3, 5q33.2, 7q33 e 14q32.13). Estes achados sugerem que a orientação do redemoinho capilar é influenciada pelo impacto cumulativo de múltiplos genes, significando herança poligénica. Este estudo também lançou luz sobre o papel dessas variantes genéticas na regulação da polaridade das células do folículo piloso, potencialmente influenciando o fechamento e o crescimento do tubo neural craniano.

O esforço de pesquisa abrangeu uma análise abrangente envolvendo 2.149 indivíduos, juntamente com uma coorte de validação de replicação composta por 1.950 participantes, todos os quais forneceram voluntariamente consentimento informado por escrito. O âmbito deste Estudo de Associação Genómica (GWAS) foi limitado a indivíduos que exibiam uma única orientação de espiral capilar, seja no sentido horário ou anti-horário, devido à disponibilidade limitada de tamanhos de amostra para outros padrões de espiral. Esta restrição resultou em um poder estatístico reduzido para o GWAS. Inicialmente, a distribuição das orientações de hélice dentro desta população de estudo alinhou-se de perto com os achados de pesquisas anteriores, não apresentando distinções notáveis entre os géneros.

Utilizando técnicas de modelagem mista linear, os investigadores identificaram um locus genético localizado em 7p21.3, que foi posteriormente corroborado na coorte do estudo longitudinal TAY. Ao amalgamar os dados de ambas as coortes, os investigadores descobriram três sinais genéticos adicionais significativos nas posições 5q33.2, 7q33 e 14q32.13.

A equipa de investigação embarcou, então, na tarefa de identificar variantes causais potenciais para cada sinal através da anotação funcional, com um foco na priorização de genes candidatos. Este processo envolveu uma análise abrangente dos resultados da anotação e dos escores associados para propor variantes candidatas que possam ter significado biológico. Notavelmente, para o sinal mais proeminente em 7p21.3, a variante causal putativa, rs246829, estava situada 252 kb a jusante de ARL4A, um locus de traço quantitativo conhecido para a expressão de ARL4A na pele. Adicionalmente, rs246829 foi encontrado aninhado dentro de um conjunto de locais de ligação de fatores de transcrição, indicando o seu papel como uma região reguladora de genes. Consequentemente, foi postulado que rs246829 poderia potencialmente influenciar a direção da rotação do cabelo ao modular a expressão de ARL4A na pele. Além disso, indivíduos que carregavam o alelo de risco 'C' exibiram uma probabilidade elevada de rotação do cabelo no sentido anti-horário.

As GWASs da direção do redemoinho de cabelo identificaram quatro sinais significativos.

De forma intrigante, numa análise de dados de sequenciação de células únicas obtidos de folículos pilosos de embriões de rato, abrangendo o intervalo de desenvolvimento desde o dia 11,5 até ao 17,0, os investigadores discerniram que a ARL4A apresentou níveis de expressão máximos durante o mesmo período de desenvolvimento em que o ângulo de divisão celular contribui crucialmente para o desenvolvimento das células epiteliais do folículo piloso. A orientação geral dos folículos pilosos durante a embriogénese do rato é guiada por mecanismos de polaridade celular planar. Consequentemente, os investigadores postularam que a ARL4A desempenha um papel fundamental na modelagem dos queratinócitos durante o desenvolvimento inicial da pele e dos folículos pilosos, principalmente através da modulação do citoesqueleto de actina e da integração da via de polaridade celular planar. Este processo intrincado culmina, em última análise, em alterações na orientação dos folículos e, consequentemente, em mudanças na orientação helicoidal dos fios de cabelo.

A análise integrativa revelou sinais significativos em 14q32 e 5q33.2, que estão intimamente associados a genes codificadores de proteínas nas suas proximidades. Notavelmente, os potenciais loci de variante de nucleotídeo único (SNV), especificamente 14q32.13 e rs179151, representam loci de traços quantitativos de expressão (eQTLs) situados dentro do promotor do gene SYNE3. Estes eQTLs exercem uma influência nas interações do citoesqueleto de actina e desempenham um papel crucial na polaridade celular e no desenvolvimento cortical.

Além disso, a variável causal putativa, rs11346660, encontra-se dentro de uma região de potenciador do HAND1, um fator de transcrição básico do tipo hélice-laço-hélice essencial para a morfogénese craniofacial. Em contraste com os genes ARL4A, os genes SYNE3 e HAND1 exibem níveis de expressão reduzidos durante o desenvolvimento dos folículos pilosos. Dado que os folículos pilosos surgem no local de fechamento do tubo neural craniano, é plausível que SYNE3 e HAND1 impactem o desenvolvimento craniofacial, potencialmente influenciando o alinhamento e a direcionalidade dos cabelos do couro cabeludo, em vez de terem um efeito direto no desenvolvimento da pele.

Embora pesquisas anteriores tenham sugerido uma possível ligação entre padrões de rotação do cabelo e distúrbios neurológicos, este estudo's Análise de Associação Genómica (GWAS) falhou ao estabelecer tal conexão. No entanto, esta investigação conseguiu lançar luz sobre a relação entre as variações do gene HAND1 e a calvície de padrão masculino, embora o preciso mecanismo biológico subjacente a esta pleiotropia permaneça enigmático.

Em essência, este estudo revelou a direção de rotação do cabelo como um traço poligénico e identificou quatro loci genéticos associados a ele. As funções destes genes sugerem o seu envolvimento na polaridade celular e na regulação da estrutura do citoesqueleto durante o desenvolvimento do folículo piloso, bem como no fechamento e crescimento do tubo neural craniano. Estes processos, por sua vez, podem influenciar a orientação dos folículos pilosos e correlacionar-se com a direção da rotação do cabelo. Notavelmente, este estudo marca o esforço pioneiro em localizar geneticamente a rotação do cabelo do couro cabeludo humano, afirmando não apenas as suas bases genéticas, mas também a sua regulação multifacetada por múltiplos genes.

Referência:

1. Luo, Junyu, et al. "GWASs Identificam Loci Genéticos Associados à Direção do Redemoinho do Cabelo do Couro Cabeludo Humano." O Jornal de Dermatologia Investigativa (2023): S0022-202X.