Avanço no Diagnóstico do Cancro: Modelo Integrado Utilizando Características Genómicas e Epigenómicas para Detecção Precisa Baseada em cfDNA

De acordo com estatísticas, o câncer é a principal causa de morte para pacientes com menos de 70 anos. Quanto mais cedo o câncer for diagnosticado e tratado, melhor será o prognóstico e a taxa de sobrevivência dos pacientes. Portanto, melhorar a eficiência e a precisão da detecção precoce do câncer é crucial para a sobrevivência dos pacientes com câncer. Nos últimos anos, a tecnologia de triagem não invasiva de câncer baseada em DNA livre de células (cfDNA) desenvolveu-se rapidamente, e a sua aplicação na detecção precoce e rastreabilidade de muitos cânceres é promissora.

O sequenciamento do genoma completo (WGS) é mais sensível na detecção de doenças de baixa carga em comparação com o sequenciamento profundo direcionado. Estudos recentes também demonstraram que a triagem de cfDNA a nível do genoma completo é eficaz e viável. Com base no mapa tumoral original, pode ser realizado um monitoramento ultra-sensível de pequenas doenças residuais usando sinais cumulativos do genoma completo. No entanto, esta abordagem só pode rastrear o perfil mutacional inicial do tecido tumoral do paciente e não pode identificar mutações ab initio. Até à data, o WGS de cfDNA não foi utilizado para a deteção de câncer de novo devido à baixa confiança na chamada de mutações ab initio do cfDNA e à filtragem imprecisa. Além disso, as características epigenómicas associadas ao tumor não foram totalmente exploradas em todo o genoma e não foram utilizadas para a deteção de múltiplos tumores com cfDNA.

Sequenciamento de cfDNA no Diagnóstico de Câncer

Um artigo recente intitulado "Modelagem integrativa de genomas e epigenomas tumorais para um diagnóstico de câncer aprimorado por DNA livre de células" utiliza algoritmos avançados de inteligência artificial (IA) para analisar a densidade e o padrão de mutações de cfDNA e epigenomas para uma precisão superior na detecção precoce de câncer e localização histogénica.

A equipe primeiro realizou o sequenciamento do genoma completo de cfDNA, gerando um conjunto de dados de treino/validação contendo 3.366 amostras com uma profundidade média de sequenciamento de 5× e 2.5× nas plataformas de sequenciamento MGI e Illumina, respetivamente. O modelo genómico integrou dados de cfDNA de referência em larga escala de coortes saudáveis e dados de mutação de tecido tumoral do projeto PCAWG, utilizando a distribuição de mutações como características do modelo; o modelo epigenómico integrou mapeamento cromatínico em larga escala baseado em sequenciamento acessível a transposase e sequenciamento de cromatina (ATAC-seq), utilizando a organização da cromatina como características do modelo. Para o modelo epigenómico, a equipe identificou NDRs específicos de tecido (regiões de deleção de nucleossomas) processando dados de ATAC-seq de 431 amostras em bases de dados públicas para analisar padrões de deleção de cfDNA específicos de tipo de câncer.

Modelagem integrativa de genomas e epigenomas tumorais para um diagnóstico de câncer aprimorado por DNA livre de células. (Bae et al., 2023)

Conclusão

A equipe demonstrou a integração de um conjunto de dados de referência em larga escala para melhorar a sensibilidade da deteção de câncer; em segundo lugar, a descoberta de características genómicas e epigenómicas eficazes para o diagnóstico de câncer baseado em cfDNA; e a construção de modelos genómicos, modelos epigenómicos e modelos combinatórios com base nesta característica. A sensibilidade do modelo combinado para detectar cânceres em estágio inicial (incluindo câncer pancreático) foi comparável à de cânceres em estágio avançado. Este estudo investigou a relevância dessas características para a biologia tumoral sob a perspectiva das características genéticas e epigenéticas do câncer, e lançou as bases para um diagnóstico preciso de câncer baseado em cfDNA, especialmente nos estágios iniciais.

Melhorando a Sensibilidade através da Integração de Conjuntos de Dados de Referência

Para melhorar a sensibilidade da deteção de câncer, a equipe de pesquisa embarcou na integração de um conjunto de dados de referência abrangente na sua análise. Ao incorporar um conjunto de dados em larga escala, expandiram o escopo das características genéticas e epigenéticas disponíveis para comparação e identificação. Esta integração permitiu uma avaliação mais nuançada e precisa dos perfis de cfDNA, aumentando a sensibilidade da deteção de câncer em vários estágios.

Revelando Características Genómicas e Epigenómicas Eficazes

A inovação do estudo reside na descoberta de características genómicas e epigenómicas específicas que se mostram eficazes para o diagnóstico de câncer baseado em cfDNA. Através de uma análise meticulosa, os pesquisadores identificaram mutações genéticas e modificações epigenéticas que estavam altamente correlacionadas com diferentes tipos de cânceres. Essas características forneceram insights valiosos sobre a biologia tumoral subjacente e serviram como indicadores cruciais para a deteção de câncer em estágio inicial, incluindo tipos notoriamente desafiadores como o câncer pancreático.

Construção de Modelos Abrangentes

Baseando-se nas características genómicas e epigenómicas descobertas, a equipe de pesquisa construiu modelos genómicos, modelos epigenómicos e modelos combinatórios. Esses modelos aproveitaram o poder dos algoritmos de aprendizado de máquina para integrar e interpretar a vasta gama de dados genéticos e epigenéticos. Ao combinar múltiplas características em modelos abrangentes, os pesquisadores alcançaram níveis notáveis de sensibilidade tanto para a deteção de câncer em estágio inicial quanto em estágio avançado.

Relevância para a Biologia Tumoral e Diagnóstico em Estágio Inicial

Este estudo não só melhora a precisão da deteção de câncer, mas também destaca a importância das características identificadas na compreensão da biologia tumoral. As alterações genéticas e epigenéticas descobertas através da análise de cfDNA fornecem insights valiosos sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento e progressão do câncer. Além disso, a ênfase do estudo na deteção de câncer em estágio inicial demonstra seu potencial para revolucionar o diagnóstico e melhorar os resultados dos pacientes, permitindo intervenções na fase mais precoce possível.

Lançando as Bases para a Medicina de Precisão

A integração de características genómicas e epigenómicas no diagnóstico de câncer baseado em cfDNA abre novas avenidas para a medicina personalizada. Ao decifrar as características genéticas e epigenéticas únicas de tumores individuais, os clínicos podem adaptar estratégias de tratamento para direcionar vulnerabilidades específicas e contornar mecanismos de resistência. Esta abordagem inovadora nos aproxima do objetivo final da medicina de precisão: fornecer terapias direcionadas que maximizem a eficácia enquanto minimizam os efeitos colaterais.

Referência:

1. Bae, Mingyun, et al. "Modelagem integrativa de genomas e epigenomas tumorais para um diagnóstico de câncer aprimorado por DNA livre de células." Nature Communications 14.1 (2023): 2017.