Assinaturas Transcriptómicas em 40 Doenças Comuns do Cérebro Humano

Os distúrbios cerebrais são muito diversos e incluem comumente distúrbios cerebrovasculares, neurodegenerativos, relacionados com o movimento, psiquiátricos, distúrbios do desenvolvimento e congénitos, distúrbios por abuso de substâncias, tumores cerebrais e uma gama de outros distúrbios relacionados com o cérebro. A etiologia dos distúrbios cerebrais e a sua genética são complexas e amplamente estudadas, mas a classificação fenotípica dos distúrbios cerebrais continua a ser um desafio. Exceto para distúrbios hereditários causados por mutações de um único gene, a maioria dos distúrbios cerebrais manifesta interações complexas entre genética e ambiente através da interação do transcriptoma cerebral e suas redes regulatórias. Portanto, a análise genética das doenças cerebrais fornece uma forma importante de entender as relações moleculares.

Recentemente, foi publicado um artigo intitulado "Uma comparação das estruturas do transcriptoma anatômico e celular em 40 doenças cerebrais humanas" na Plos Biology. A equipe analisou dados de expressão genética do Allen Human Brain Atlas e identificou cinco padrões transcricionais principais representando doenças associadas a tumores, neurodegenerativas, psiquiátricas e por abuso de substâncias, e dois grupos mistos de doenças que afetam os gânglios basais e o hipotálamo através da análise de 40 doenças cerebrais humanas comuns. Além disso, a localização por tipos celulares homólogos entre camundongos e humanos revelou que a maioria dos genes de risco de doenças funciona em tipos celulares comuns, enquanto apresenta expressão específica da espécie e mantém uma classificação fenotípica semelhante dentro das espécies.

Em conclusão, este estudo descreve as relações estruturais e celulares do transcriptoma dos genes de risco de doenças no cérebro adulto, proporcionando uma estratégia molecular para a classificação e comparação de doenças que se espera que forneça importantes insights para o desenvolvimento de métodos de pesquisa em fisiopatologia cerebral.

Análise Neuroanatômica e Transcriptômica de Doenças Cerebrais

O estudo envolveu 104 estruturas no córtex cerebral, hipocampo, amígdala, gânglios basais, corpos ependimários, tálamo, tálamo ventral, hipotálamo, mesencéfalo, cerebelo, ponte, núcleos pontinos, medula, ventrículos e substância branca. Ao normalizar a expressão média de 40 genes associados a doenças envolvidos nessas estruturas, a equipe obteve perfis de expressão transcriptômica de doenças, e o agrupamento transcriptômico de todo o cérebro com base nisso identificou um total de cinco grupos anatômicos principais de doenças (ADG 1-ADG 5), incluindo relacionados a tumores (ADG 1), neurodegenerativos (ADG 2), psiquiátricos, por abuso de substâncias e distúrbios do movimento (ADG 3), associados à função hipotalâmica, sem distúrbios de desenvolvimento, psiquiátricos ou relacionados a tumores (ADG 4), e distúrbios relacionados aos gânglios basais (ADG 5).

Análise do transcriptoma de doenças cerebrais. (Zeighami et al., 2023)

Padrões de Expressão Típicos de Doenças Cerebrais

Os pesquisadores descreveram os padrões de co-expressão e os principais tipos celulares constituintes de doenças cerebrais mapeando genes de doenças para padrões de expressão típicos. O módulo M1 apresenta uma forte expressão telencefálica no hipocampo, particularmente no giro denteado, e os genes representativos incluem GRIA2 e DLG3, com mutações em GRIA2 associadas a distúrbios mentais e neurodesenvolvimentais. O gene transportador de dopamina SLC6A3, um gene de risco candidato para dopamina ou outras toxinas em neurônios dopaminérgicos, e a aldeído desidrogenase-1 (ALDH1A1), cujos polimorfismos estão associados a distúrbios do uso de álcool, ambos mapeiam para o módulo M12.

Padrões de transcrição reprodutíveis em doenças cerebrais humanas. (Zeighami et al., 2023)

Comparação entre Doenças Cerebrais de Camundongos e Humanos

Ao realizar uma análise comparativa de tipos celulares homólogos no cérebro de camundongos e humanos, a equipe examinou a conservação da arquitetura celular baseada em doenças entre camundongos e humanos, e os resultados indicam que a arquitetura celular é amplamente conservada entre regiões corticais e espécies. Além disso, utilizando a análise de enriquecimento de tipos celulares ponderada por expressão (EWCE) para avaliar todos os genes na doença simultaneamente, a distribuição da expressão de tipos celulares pode ser determinada e as características dos tipos celulares ativos enriquecidos na doença podem ser caracterizadas. A correlação dos valores de EWCE entre camundongos e humanos reflete padrões de expressão amplamente conservados com diferenças mínimas na distribuição global de EWCE. No geral, a localização homóloga de tipos celulares de camundongos e humanos revelou que os genes de risco de doenças de camundongos e humanos funcionam em tipos celulares homólogos com expressão específica da espécie distinta.

Expressão de tipos celulares baseada em doenças em camundongos e humanos. (Zeighami et al., 2023)

Este estudo descreve as relações estruturais e transcriptômicas em todo o cérebro dos genes de risco para doenças cerebrais comuns no cérebro adulto e propõe uma assinatura molecular em todo o cérebro das doenças cerebrais comuns a partir de uma perspectiva estrutural neuroanatômica. Embora o estudo não permita atualmente a identificação precisa de alterações específicas de expressão gênica relacionadas a doenças, ainda fornece uma nova abordagem para caracterizar a base celular da doença.

Referência:

1. Zeighami, Yashar, et al. "Uma comparação das estruturas do transcriptoma anatômico e celular em 40 doenças cerebrais humanas." Plos Biology 21.4 (2023): e3002058.